三阴性乳腺癌新发现:HDAC抑制剂有望提高免疫治疗效果

医药

日前,乔治华盛顿大学癌症中心研究团队在顶级期刊《癌症研究》上发表一项新研究:基因修饰因子组蛋白去乙酰化酶(HDAC)6不仅可以提高免疫治疗的效果,还能控制三阴性乳腺癌患者的肿瘤生长,并阻止癌细胞转移。

◎ 最凶险的乳腺癌

三阴性乳腺癌新发现:HDAC抑制剂有望提高免疫治疗效果

三阴性乳腺癌约占所有乳腺癌的15%左右,因其雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和HER2三个主要靶点均为阴性而得名,意味着常规的内分泌治疗、HER2靶向治疗对这类患者都无效。
三阴性乳腺癌由于侵袭性强、易复发转移,被认为是预后最差的乳腺癌。由于缺乏明确靶点,临床治疗以手术结合放、化疗为主,治疗选择较少,预后较差。
近两年,免疫疗法阿替利珠单抗和靶向疗法Trodelvy在美获批,才改善了部分三阴性乳腺癌患者的治疗结果。
不过,对于广大患者而言,这些疗法还远远不够,亟需找到更多更有效的新疗法。
◎ 关于HDAC6
组蛋白去乙酰化酶(HDAC)是人体非常重要的一种控制细胞增殖、生长与凋亡的关键蛋白。一些癌细胞之所以能在体内无限增殖,就是因为它们的HDAC活性非常高,导致许多抑癌基因的表达被抑制。
有研究表明,HDAC6通过去除组蛋白乙酰基和其他转录调控参与肿瘤发生和进展。它可通过改变染色质构型使得染色体易位,导致基因转录失调,从而引起癌症。而HDAC抑制剂可使失活的基因重新表达,从而抑制肿瘤生长。
近年来,免疫检查点抑制剂在多种癌症中表现出显著疗效,改变了癌症治疗格局。但在乳腺癌的临床试验中,免疫疗法的反应却不理想。
乔治华盛顿大学癌症中心的研究人员首次证明,HDAC6抑制剂既可改善人体对免疫疗法的反应,又可减少乳腺癌的侵袭和转移,而且细胞毒性作用极小。如果这一发现被进一步证实,无疑将是三阴性乳腺癌患者的一大福音,有望为常规免疫治疗无效的患者带来新的治疗选择。
目前,虽已有多种HDAC抑制剂上市,但适应症主要集中在T细胞淋巴瘤。HDAC抑制剂已在一些实体肿瘤中显示出良好疗效,成为当前的研发热点之一,但目前尚无针对三阴性乳腺癌的相关疗法获批。
值得一提的是,好医友被投企业徐诺药业首个候选抗癌药艾贝司他(Abexinostat)正是一种口服强效HDAC抑制剂,有成为“同类最优(best-in-class)”药物的潜力,目前已在美国、中国、欧洲等地同时开展临床试验,主要适应症包括血液肿瘤、肾癌、肉瘤、甲状腺癌、乳腺癌、卵巢癌等。其中,艾贝司他联合CDK4/6抑制剂哌柏西利(爱博新)和氟维司群治疗乳腺癌的临床试验正在美国加州大学旧金山分校医学中心进行。
此外,《细胞研究》期刊发表了复旦大学附属肿瘤医院一项最新研究成果,可根据三阴性乳腺癌患者的不同基因特征来展开精准治疗,治疗后患者肿瘤缩小的比例提升到29%;其中部分亚型三阴性乳腺癌患者的缓解率最高可达100%。
研究人员通过对庞大的基因数据分析和其中500多个基因热点的数据检测,研究团队首次提出“复旦分型”标准,将三阴性乳腺癌分为了4个不同的亚型:免疫调节型(IM)、腔面雄激素受体型(LAR)、基底样免疫抑制型(BLIS)、间质型(MES)。根据不同分型采用不同治疗方案。结果显示:总人群的ORR达到29%,疾病控制率(DCR)达到58%。
该项研究不仅为三阴性乳腺癌带来高效的新诊疗思路,还可为治疗后病情仍进展的患者开出个性化、精准化的治疗方案。

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